वैज्ञानिकों ने एक कंप्यूटर मॉडल बनाया है जो कैंसर कोशिकाओं के पूरे जीनोम को तेजी से स्कैन कर सकता है और उत्परिवर्तन की पहचान कर सकता है जो अपेक्षा से अधिक बार होता है, यह सुझाव देता है कि वे ट्यूमर के विकास को चला रहे हैं।

निष्कर्ष मैसाचुसेट्स इंस्टीट्यूट ऑफ टेक्नोलॉजी के एक नए अध्ययन के अनुसार थे, जिसे राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान और राष्ट्रीय कैंसर संस्थान द्वारा आंशिक रूप से वित्त पोषित किया गया था।

इन हानिकारक चालक उत्परिवर्तन को तटस्थ यात्रियों से अलग करने से शोधकर्ताओं को बेहतर दवा लक्ष्यों की पहचान करने में मदद मिल सकती है। उन प्रयासों को बढ़ावा देने के लिए, एमआईटी की अगुवाई वाली टीम ने एक नया कंप्यूटर मॉडल बनाया है जो कैंसर कोशिकाओं के पूरे जीनोम को तेजी से स्कैन कर सकता है और उत्परिवर्तन की पहचान कर सकता है जो अपेक्षा से अधिक बार होता है, यह सुझाव देता है कि वे ट्यूमर के विकास को चला रहे हैं। इस प्रकार की भविष्यवाणी चुनौतीपूर्ण रही है क्योंकि कुछ जीनोमिक क्षेत्रों में यात्री उत्परिवर्तन की अत्यधिक उच्च आवृत्ति होती है, जो वास्तविक ड्राइवरों के सिग्नल को बाहर कर देती है।

एमआईटी स्नातक छात्र मैक्सवेल शेरमेन कहते हैं, “हमने एक संभाव्य, गहरी सीखने की विधि बनाई जिसने हमें जीनोम में कहीं भी मौजूद यात्री उत्परिवर्तनों की संख्या का वास्तव में सटीक मॉडल प्राप्त करने की इजाजत दी।” “फिर हम उन क्षेत्रों के लिए पूरे जीनोम को देख सकते हैं जहां आपके पास उत्परिवर्तन का अप्रत्याशित संचय है, जो बताता है कि वे ड्राइवर उत्परिवर्तन हैं।”
अपने नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने जीनोम में अतिरिक्त उत्परिवर्तन पाया जो 5 से 10 प्रतिशत कैंसर रोगियों में ट्यूमर के विकास में योगदान देता है। शोधकर्ताओं का कहना है कि निष्कर्षों से डॉक्टरों को उन दवाओं की पहचान करने में मदद मिल सकती है जिनसे उन रोगियों के सफलतापूर्वक इलाज की संभावना अधिक होगी। वर्तमान में, कम से कम 30 प्रतिशत कैंसर रोगियों में कोई पता लगाने योग्य चालक उत्परिवर्तन नहीं होता है जिसका उपयोग उपचार को निर्देशित करने के लिए किया जा सकता है।

शर्मन, एमआईटी स्नातक छात्र एडम यारी, और पूर्व एमआईटी अनुसंधान सहायक ओलिवर प्रीबे अध्ययन के प्रमुख लेखक हैं, जो आज नेचर बायोटेक्नोलॉजी में दिखाई देते हैं। बोनी बर्जर, MIT में गणित के सिमंस प्रोफेसर और कंप्यूटर साइंस एंड आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस लेबोरेटरी (CSAIL) में संगणना और जीव विज्ञान समूह के प्रमुख, हार्वर्ड में सहायक प्रोफेसर पो-रु लोह के साथ अध्ययन के एक वरिष्ठ लेखक हैं। मेडिकल स्कूल और एमआईटी और हार्वर्ड के ब्रॉड इंस्टीट्यूट के सहयोगी सदस्य। हार्वर्ड मेडिकल स्कूल और बोस्टन चिल्ड्रेन हॉस्पिटल के एक सहयोगी प्रोफेसर फेलिक्स डाइटलिन भी पेपर के लेखक हैं।

एक नया टूल

चूंकि मानव जीनोम को दो दशक पहले अनुक्रमित किया गया था, शोधकर्ता जीनोम को ऐसे उत्परिवर्तनों को खोजने का प्रयास कर रहे हैं जो कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने या प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के कारण कैंसर में योगदान देते हैं। इसने एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) जैसे लक्ष्यों को सफलतापूर्वक प्राप्त किया है, जो आमतौर पर फेफड़ों के ट्यूमर में उत्परिवर्तित होता है, और बीआरएफ, मेलेनोमा का एक सामान्य चालक है। इन दोनों उत्परिवर्तन को अब विशिष्ट दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है।
जबकि वे लक्ष्य उपयोगी साबित हुए हैं, प्रोटीन-कोडिंग जीन जीनोम का केवल 2 प्रतिशत ही बनाते हैं। अन्य 98 प्रतिशत में उत्परिवर्तन भी होते हैं जो कैंसर कोशिकाओं में हो सकते हैं, लेकिन यह पता लगाना अधिक कठिन हो गया है कि उनमें से कोई भी उत्परिवर्तन कैंसर के विकास में योगदान देता है या नहीं।

बर्गर कहते हैं, “वास्तव में कम्प्यूटेशनल टूल्स की कमी रही है जो हमें प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्रों के बाहर इन ड्राइवर उत्परिवर्तनों की खोज करने की इजाजत देती है।” “यही हम यहां करने की कोशिश कर रहे थे: एक कम्प्यूटेशनल विधि तैयार करें जिससे हम न केवल 2 प्रतिशत जीनोम को देखें जो प्रोटीन के लिए कोड करता है, बल्कि इसका 100 प्रतिशत है।”

ऐसा करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक प्रकार के कम्प्यूटेशनल मॉडल को प्रशिक्षित किया, जिसे डीप न्यूरल नेटवर्क के रूप में जाना जाता है, ताकि उत्परिवर्तन के लिए कैंसर जीनोम की खोज की जा सके जो अपेक्षा से अधिक बार होता है। पहले कदम के रूप में, उन्होंने 37 विभिन्न प्रकार के कैंसर से जीनोमिक डेटा पर मॉडल को प्रशिक्षित किया, जिसने मॉडल को उन प्रकारों में से प्रत्येक के लिए पृष्ठभूमि उत्परिवर्तन दर निर्धारित करने की अनुमति दी।

“हमारे मॉडल के बारे में वास्तव में अच्छी बात यह है कि आप इसे किसी दिए गए कैंसर प्रकार के लिए एक बार प्रशिक्षित करते हैं, और यह उस विशेष प्रकार के कैंसर के लिए एक साथ जीनोम में हर जगह उत्परिवर्तन दर सीखता है,” शेरमेन कहते हैं। “फिर आप उन उत्परिवर्तनों को क्वेरी कर सकते हैं जिन्हें आप एक रोगी समूह में देखते हैं, उन उत्परिवर्तनों की संख्या के विरुद्ध जिन्हें आपको देखने की अपेक्षा करनी चाहिए।”

मॉडल को प्रशिक्षित करने के लिए इस्तेमाल किया गया डेटा रोडमैप एपिजेनोमिक्स प्रोजेक्ट और डेटा के एक अंतरराष्ट्रीय संग्रह से आया है जिसे पैन-कैंसर एनालिसिस ऑफ होल जीनोम (पीसीएडब्ल्यूजी) कहा जाता है। इस डेटा के मॉडल के विश्लेषण ने शोधकर्ताओं को जीनोम भर में अपेक्षित यात्री उत्परिवर्तन दर का एक नक्शा दिया, जैसे कि क्षेत्रों के किसी भी सेट (एकल बेस जोड़ी के नीचे) में अपेक्षित दर की तुलना कहीं भी देखी गई उत्परिवर्तन गणना से की जा सकती है। जीनोम।

परिदृश्य बदलना
इस मॉडल का उपयोग करते हुए, एमआईटी टीम उत्परिवर्तन के ज्ञात परिदृश्य में जोड़ने में सक्षम थी जो कैंसर को चला सकती है। वर्तमान में, जब कैंसर के रोगियों के ट्यूमर की जांच कैंसर पैदा करने वाले उत्परिवर्तन के लिए की जाती है, तो एक ज्ञात चालक लगभग दो-तिहाई बार सामने आएगा। एमआईटी अध्ययन के नए परिणाम रोगियों के पूल के अतिरिक्त 5 से 10 प्रतिशत के लिए संभावित चालक उत्परिवर्तन की पेशकश करते हैं।

एक प्रकार का नॉनकोडिंग म्यूटेशन जिस पर शोधकर्ताओं ने ध्यान केंद्रित किया, उसे “क्रिप्टिक स्प्लिस म्यूटेशन” कहा जाता है। अधिकांश जीनों में एक्सॉन के अनुक्रम होते हैं, जो प्रोटीन-निर्माण निर्देशों को सांकेतिक शब्दों में बदलते हैं, और इंट्रॉन, जो स्पेसर तत्व होते हैं जो आमतौर पर प्रोटीन में अनुवाद करने से पहले मैसेंजर आरएनए से बाहर हो जाते हैं। क्रिप्टिक स्प्लिस म्यूटेशन इंट्रोन्स में पाए जाते हैं, जहां वे सेलुलर मशीनरी को भ्रमित कर सकते हैं जो उन्हें बाहर निकालती है। इसके परिणामस्वरूप इंट्रोन्स को शामिल किया जा रहा है जब उन्हें नहीं होना चाहिए।

अपने मॉडल का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि कई गुप्त ब्याह उत्परिवर्तन ट्यूमर शमन जीन को बाधित करने के लिए प्रकट होते हैं। जब ये उत्परिवर्तन मौजूद होते हैं, तो ट्यूमर सप्रेसर्स को गलत तरीके से जोड़ा जाता है और काम करना बंद कर दिया जाता है, और कोशिका कैंसर के खिलाफ अपना एक बचाव खो देती है। इस अध्ययन में शोधकर्ताओं ने जितने गुप्त स्प्लिस साइट्स पाए, उनमें ट्यूमर सप्रेसर जीन में पाए जाने वाले ड्राइवर म्यूटेशन का लगभग 5 प्रतिशत हिस्सा है।

शोधकर्ताओं का कहना है कि इन उत्परिवर्तन को लक्षित करने से उन मरीजों के संभावित इलाज का एक नया तरीका मिल सकता है। एक संभावित दृष्टिकोण जो अभी भी विकास में है, सही अनुक्रम के साथ डीएनए के एक उत्परिवर्तित टुकड़े पर पैच करने के लिए एंटीसेन्स ओलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (एएसओ) नामक आरएनए के छोटे स्ट्रैंड का उपयोग करता है।

यारी कहते हैं, “यदि आप उत्परिवर्तन को एक तरह से गायब कर सकते हैं, तो आप समस्या का समाधान कर सकते हैं। ट्यूमर दबाने वाले जीन काम कर सकते हैं और शायद कैंसर का मुकाबला कर सकते हैं।” “एएसओ तकनीक सक्रिय रूप से विकसित की जा रही है, और यह इसके लिए एक बहुत अच्छा अनुप्रयोग हो सकता है।”

एक अन्य क्षेत्र जहां शोधकर्ताओं ने गैर-कोडिंग चालक उत्परिवर्तन की उच्च सांद्रता पाई है, कुछ ट्यूमर शमन जीन के अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में है। ट्यूमर सप्रेसर जीन TP53, जो कई प्रकार के कैंसर में दोषपूर्ण है, पहले से ही इन अनुक्रमों में कई विलोपन जमा करने के लिए जाना जाता था, जिसे 5 ‘अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों के रूप में जाना जाता है। MIT टीम ने ELF3 नामक ट्यूमर सप्रेसर में समान पैटर्न पाया।

शोधकर्ताओं ने अपने मॉडल का उपयोग यह जांचने के लिए भी किया कि क्या पहले से ज्ञात सामान्य उत्परिवर्तन भी विभिन्न प्रकार के कैंसर चला रहे हैं। एक उदाहरण के रूप में, शोधकर्ताओं ने पाया कि बीआरएफ, जो पहले मेलेनोमा से जुड़ा था, अग्नाशय, यकृत और गैस्ट्रोओसोफेगल सहित अन्य प्रकार के कैंसर के छोटे प्रतिशत में कैंसर की प्रगति में योगदान देता है।

“यह कहता है कि आम ड्राइवरों के परिदृश्य और दुर्लभ ड्राइवरों के परिदृश्य के बीच वास्तव में बहुत अधिक ओवरलैप है। यह चिकित्सीय पुनरुत्थान का अवसर प्रदान करता है,” शेरमेन कहते हैं। “ये परिणाम नैदानिक ​​​​परीक्षणों को निर्देशित करने में मदद कर सकते हैं कि हमें इन दवाओं को केवल एक कैंसर में अनुमोदित होने से, कई कैंसर में अनुमोदित होने और अधिक रोगियों की सहायता करने में सक्षम होने के लिए स्थापित करने के लिए स्थापित करना चाहिए।”